Inyectan 20 millones de nanoparticulas en ratas para crear una especie de conexión wifi dentro del cerebro

R. Guduru ,P. Liang ,M. Yousef ,J. Horstmyer yS. KhizroevAutor de correo electronico

Medicina Bioelectrónica 2018 4 : 10

https://doi.org/10.1186/s42234-018-0012-9© El autor (es) 2018

Recibido el 16 de marzo de 2018.Aceptado: 20 de julio de 2018.Publicado: 6 de agosto de 2018

FONDO

Las enfermedades neurodegenerativas son diagnósticos devastadores. El examen de los campos eléctricos locales en respuesta a la actividad neuronal en tiempo real podría arrojar luz sobre la comprensión de los orígenes de estas enfermedades. Hasta la fecha, no se ha encontrado una forma de mapear directamente estos campos sin interferir con los circuitos eléctricos del cerebro. Este estudio teórico se centra en un concepto de nanotecnología para superar el desafío del mapeo del campo eléctrico cerebral en tiempo real. El documento muestra que el acoplamiento del efecto magnetoeléctrico de las nanopartículas multiferroicas, conocidas como nanopartículas magnetoeléctricas (NEM), con la capacidad de generación de imágenes ultra rápida y de alta sensibilidad de la imagen de partículas magnéticas (MPI) recientemente emergente puede permitir el mapeo de campo eléctrico de forma inalámbrica con Especificaciones para cumplir con los requisitos para monitorear la actividad neuronal en tiempo real.

La señal MPI se simula numéricamente en una plantilla realista del cerebro humano obtenida de BrainWeb, mientras que la segmentación cerebral se realizó con el software BrainSuite. La malla de elementos finitos se genera con la biblioteca de algoritmos de geometría computacional. El efecto de los MEN se modela a través de cambios de magnetización de puntos locales de acuerdo con el efecto magnetoeléctrico.

Se muestra que, a diferencia de las nanopartículas magnéticas tradicionales, las MEN, cuando se combinan con MPI, proporcionan información que contiene patrones espaciales y temporales del campo eléctrico debido a la actividad neural local con sensibilidades de señal adecuadas para la detección de cambios mínimos en el nivel subcelular correspondiente a la etapa temprana procesos de enfermedad.

Al igual que ninguna otra nanopartícula conocida hasta la fecha, se pueden usar MEN junto con MPI para mapear la actividad del campo eléctrico del cerebro en el nivel sub-neuronal en tiempo real. Las aplicaciones potenciales abarcan desde la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas hasta preparar el camino para la comprensión fundamental y la ingeniería inversa del cerebro.

Es difícil sobreestimar la importancia de la capacidad de mapear campos eléctricos intrínsecos inducidos por la actividad neuronal en el cerebro con resoluciones espaciales y temporales adecuadamente altas para monitorear esta actividad en tiempo real (Fox y Raichle, 2007 ; Marblestone et al., 2013 ). Las aplicaciones potenciales abarcan desde la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas hasta preparar el camino para la comprensión fundamental y la ingeniería inversa del cerebro (Koch y Reid, 2012 ). Este artículo presenta un estudio teórico para explotar una solución de nanotecnología para abordar este desafío. Para subrayar la importancia del concepto novedoso, la discusión del estudio está precedida por una breve descripción del estado actual de la técnica.

Las imágenes cerebrales funcionalizadas tienen como objetivo estudiar los mecanismos básicos de los procesos cognitivos impulsados ​​por el campo eléctrico (Cabeza y Nyberg, 2000 ; Pascual-Marqui, 2002 ). A pesar de los avances significativos en este campo, especialmente durante las últimas dos décadas, las tecnologías existentes para registrar la actividad neuronal están muy limitadas en sus capacidades. Estas tecnologías incluyen electroencefalografía (EEG) (Coenen, 1995 ), imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) y MRI de difusión (dMRI), también conocida como imagen de tensor de difusión (DTI), o una combinación de estas dos (DfMRI) (Yassa et al ., 2010 ), tomografía por emisión de positrones (Lee et al., 2012 ; Grafton et al., 1992), magnetoencefalografía (MEG) (de Pasquale et al., 2010 ), optogenética neuronal (Toettcher et al., 2010 ), registro molecular (Zamft et al., 2012), y otros. Las imágenes cerebrales con una resolución espacial de 1 mm se pueden lograr de forma no invasiva con los enfoques de MRI; sin embargo, estos en su mayoría proporcionan un mapa estructural y solo de manera indirecta y con una precisión limitada reflejan las perturbaciones del campo eléctrico debido a la actividad neuronal; sus resoluciones temporales están limitadas por la respuesta hemodinámica a aproximadamente 1 s. Para detectar la actividad neural a través de la respuesta hemodinámica, fMRI y dMRI utilizan el contraste dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD) y el contraste basado en la fuerza de la difusión de las moléculas de agua, respectivamente. La PET, con una resolución espacial comparable de 1 mm, se puede usar para controlar el metabolismo cerebral y la neuroquímica; como se acerca la resonancia magnética, esta técnica solo depende indirectamente del campo eléctrico local y se limita solo a los procesos que se pueden observar con moléculas orgánicas marcadas radiactivamente. MEG puede detectar un campo magnético inducido por las pequeñas corrientes eléctricas debido a la actividad neuronal; sin embargo, este enfoque está limitado tanto por la complejidad de la tecnología del sensor requerida para detectar el campo magnético parásito extremadamente débil (~ 10 fT) sobre el cráneo como por la dificultad de resolver el notorio problema inverso requerido para mapear el cerebro. El EEG es capaz de una resolución temporal inferior a milisegundos, pero requiere el uso de grandes conjuntos de electrodos y está limitado en 2D; además, como MEG, trata el mismo desafío matemático del problema inverso. La optogenética neuronal es un enfoque relativamente nuevo y prometedor; sin embargo,2006 ). Se ha propuesto la grabación molecular a nivel de una sola neurona; sin embargo, este enfoque aún se encuentra en su nivel conceptual (Zamft et al., 2012 ). Las limitaciones técnicas y fundamentales de estas y otras tecnologías existentes se describen con más detalle en otra parte (Marblestone et al., 2013 ). En resumen, durante décadas, el progreso en la neuroimagen ha mejorado significativamente nuestra comprensión de la dinámica de campo en el cerebro; sin embargo, aún no existe una forma práctica de mapear directamente los campos eléctricos locales en respuesta a la actividad neuronal en tiempo real sin interferir con el funcionamiento normal del cerebro.

Recientemente, un concepto ha sido pionero en explotar propiedades únicas de nanopartículas magnetoeléctricas (MEN) (Eerenstein et al., 2006 ) para acceder de forma inalámbrica a una actividad de campo eléctrico local en el cerebro, tanto para estimulación local controlada de forma inalámbrica como para mapeo de actividad neuronal (Yue et al., 2012 ; Guduru et al., 2015 ). Similar a las nanopartículas magnéticas tradicionales (MNs), los MEN tienen un momento magnético distinto de cero. Por lo tanto, pueden detectarse de forma remota a través de un enfoque de imágenes magnéticas y / o transportarse a través de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y luego a un sitio o sitios objetivo deseados en el cerebro mediante la aplicación de una secuencia especialmente programada y guiada por imágenes. de gradientes de campo magnético (Nair et al., 2013). Además, a diferencia de los MN, los MEN muestran un efecto magnetoeléctrico (ME) distinto de cero. Este efecto, por ejemplo, presente en algunos tipos de multiferroics debido al acoplamiento relativamente fuerte relacionado con la tensión entre los componentes ferroeléctricos y ferromagnéticos, puede explicarse termodinámicamente de acuerdo con la teoría fenomenológica de Liferu de multiferroics a través del segundo orden de la energía libre. , G (Landau & Lifshitz, 1960 ):

G ( E, H) = - αyo jmiyoHj,(1)

donde E i y H j representan los componentes i-th y j-th de los campos eléctricos o magnéticos locales, respectivamente, y α ij representa el tensor magnetoeléctrico. Como resultado, en esta aproximación, el cambio de magnetización inducido de la nanopartícula depende del campo eléctrico local de acuerdo con la siguiente expresión lineal:

Δ Myo= - ∂G / ∂Hyo= αyo jmiyo. (2)

Por ejemplo, considerando el valor de α en el orden de 0.1 G cm V - 1 , un campo eléctrico local típico debido a un potencial de acción en la membrana neuronal en el orden de 1 V / cm induciría un cambio de magnetización de 1 emu / cc (Rodzinski et al., 2016 ; Guduru et al., 2013 ; McFadden, 2002 ; Stimphil & et al., 2017) .. Suponiendo que la magnetización de saturación de MEN sea del orden de 10 emu / cc, el cambio relativo en la magnetización del orden del 10% sería bastante significativo para que una técnica de imagen magnética proporcione un contraste adecuado. Por ejemplo, si se usan MEN en lugar de MN tradicionales, por ejemplo, nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPION), para mejorar el contraste de la imagen, no solo pueden proporcionar una imagen estructural, sino que también pueden generar un mapa de campo eléctrico.

El mapeo del campo eléctrico en lo profundo del cerebro a nivel celular podría proporcionar una visión importante de nuestra comprensión del cerebro. Es importante tener una resolución temporal en el rango de microsegundos o mejor para poder registrar la actividad neuronal en tiempo real. Cabe destacar que las nanopartículas magnéticas se utilizan junto con el sistema tradicional de MRI para mejorar el contraste de la imagen. Desafortunadamente, la resonancia magnética con una resolución temporal del orden de un segundo no sería lo suficientemente rápida como para obtener imágenes en tiempo real. Una parte significativa de la actividad neuronal tiene lugar en un dominio del tiempo en una escala de milisegundos o más rápido. Por lo tanto, la integración de los MEN con el enfoque recientemente emergente conocido como imágenes de partículas magnéticas (MPI), que fundamentalmente proporciona una tasa de detección significativamente más rápida en comparación con la RM2005 ; Goodwill et al., 2009 ; Weizenecker et al., 2009 ; Buzug y Borgert, 2012. Aunque, en general, la configuración de MPI puede parecer similar al sistema de IRM tradicional, la física subyacente es bastante diferente en estos dos casos. A modo de comparación, la señal de MRI se mejora a través del desplazamiento de los tiempos de relajación de giro nuclear T1 y T2 por los campos magnéticos locales inducidos por nanopartículas y, por lo tanto, la resolución temporal de MRI está limitada por el tiempo de relajación de giro nuclear. A diferencia de la MPI, la señal es independiente de los tiempos de relajación nuclear y, en cambio, está determinada directamente por la dinámica de conmutación del giro electrónico dentro de la nanopartícula y, por lo tanto, está limitada por la constante de tiempo de resonancia ferromagnética, que a su vez está determinada por la energía de anisotropía. de la nanoestructura. Para nanoestructuras magnéticas de anisotropía relativamente alta, el tiempo de conmutación puede estar en un rango de microsegundos o incluso de subnanosegundos. Para seleccionar un plano de imagen (sección) en MPI, se utilizan bobinas de selección especiales, similares a las bobinas de gradiente en MRI; sin embargo, el campo generado por las bobinas de selección se dirige de manera opuesta mientras es comparable en magnitud al campo de fondo uniforme. Este campo garantiza que las nanopartículas seleccionadas en la región seccionada no estén saturadas magnéticamente y, por lo tanto, puedan proporcionar una respuesta lineal relativamente fuerte a un pequeño campo magnético de CA. La frecuencia de CA se puede elegir en un amplio rango dependiendo de los requisitos específicos de la aplicación. Por ejemplo, con los MEN, la frecuencia se puede elegir para maximizar el acoplamiento magnetoeléctrico, que se sabe que depende de la frecuencia (Nagesetti et al., el campo generado por las bobinas de selección se dirige de manera opuesta mientras que es comparable en magnitud al campo de fondo uniforme. Este campo garantiza que las nanopartículas seleccionadas en la región seccionada no estén saturadas magnéticamente y, por lo tanto, puedan proporcionar una respuesta lineal relativamente fuerte a un pequeño campo magnético de CA. La frecuencia de CA se puede elegir en un amplio rango dependiendo de los requisitos específicos de la aplicación. Por ejemplo, con los MEN, la frecuencia se puede elegir para maximizar el acoplamiento magnetoeléctrico, que se sabe que depende de la frecuencia (Nagesetti et al., el campo generado por las bobinas de selección se dirige de manera opuesta mientras que es comparable en magnitud al campo de fondo uniforme. Este campo garantiza que las nanopartículas seleccionadas en la región seccionada no estén saturadas magnéticamente y, por lo tanto, puedan proporcionar una respuesta lineal relativamente fuerte a un pequeño campo magnético de CA. La frecuencia de CA se puede elegir en un amplio rango dependiendo de los requisitos específicos de la aplicación. Por ejemplo, con los MEN, la frecuencia se puede elegir para maximizar el acoplamiento magnetoeléctrico, que se sabe que depende de la frecuencia (Nagesetti et al., campo magnético. La frecuencia de CA se puede elegir en un amplio rango dependiendo de los requisitos específicos de la aplicación. Por ejemplo, con los MEN, la frecuencia se puede elegir para maximizar el acoplamiento magnetoeléctrico, que se sabe que depende de la frecuencia (Nagesetti et al., campo magnético. La frecuencia de CA se puede elegir en un amplio rango dependiendo de los requisitos específicos de la aplicación. Por ejemplo, con los MEN, la frecuencia se puede elegir para maximizar el acoplamiento magnetoeléctrico, que se sabe que depende de la frecuencia (Nagesetti et al.,2017). Debido a esta física diferente, se supone que MPI proporciona órdenes de magnitud con una mejor sensibilidad en comparación con el MRI de vanguardia. La señal se origina en el giro electrónico más que en el giro nuclear (en MRI); El giro del electrón es aproximadamente dos mil veces más grande que el giro nuclear. Además, MPI no requiere un campo de fondo alto (en el rango de Tesla) o una uniformidad de campo extremadamente alta (mejor que 1 ppm). Por ejemplo, si se usan MEN con un campo de coercitividad de aproximadamente 100 Oe, un campo de fondo de 500 Oe es suficiente para saturar magnéticamente las nanopartículas. El requisito sobre la uniformidad del campo de fondo también es bastante relajado. En efecto, el campo de selección dirigido de forma opuesta de - 500 +/− 50 Oe podría asegurar que el momento de la partícula seleccionada sea impulsado en la región lineal insaturada cerca del campo cero. Por último, pero no menos importante, la resolución temporal fundamental de MPI (<1 μs) es superior a la de MRI (<1 s).

En resumen, si se utilizan MEN en lugar de MN junto con MPI, se espera que modulen la imagen magnética (estructural) con el campo eléctrico local debido a la actividad de la red neuronal con una resolución espacial 3D comparable a la de MRI o mejor y con Una resolución temporal en el rango de microsegundos para cumplir con los requisitos para el monitoreo en tiempo real de la actividad neuronal. Debido al uso de nanopartículas, la resolución espacial se puede mejorar aún más mediante la implementación de fuentes electromagnéticas avanzadas y el procesamiento de señales, y está limitada fundamentalmente solo por el tamaño de las nanopartículas.

En este cálculo numérico, todas las simulaciones de señales MPI se realizaron en una plantilla realista del cerebro humano (utilizando imágenes fantasma ponderadas en T1 y PD) obtenidas de BrainWeb (Cocosco et al., 2003 ). La segmentación cerebral (WM, GM y CSF) de la plantilla se realizó con el software BrainSuite (Klauschen et al., 2009 ). La malla de elementos finitos (FE) requerida para el cerebro segmentado se generó utilizando la Biblioteca de algoritmos de geometría computacional (CGAL) de acuerdo con el método descrito anteriormente (Lee et al., 2012 ). La magnetización relativa, M rel , definida como la relación M / M S , donde M SEs la magnetización de saturación, se calculó utilizando el formalismo dinámico magnético estándar descrito en otra parte (Ivanov et al., 2007 ; Mikhaylova et al., 2004 ). El efecto del campo eléctrico local se modeló a través del cambio de magnetización del punto local de acuerdo con la expresión lineal mencionada anteriormente para el efecto ME. Para estimar el cambio de la polarización eléctrica, asumimos que los disparos neurales locales dieron como resultado una densidad de corrientes instantáneas de 70 pA / pF (Tottene et al., 2002 ) y la intensidad del campo eléctrico se modeló teniendo en cuenta el método del elemento finito de conducción de corriente continua (FEM ) (Miranda et al., 2012). Para calcular los perfiles de campo eléctrico resultantes, el sistema se dividió en los siguientes tres segmentos, cada uno con una conductividad eléctrica isotrópica uniforme: (i) materia blanca (WM) - 0.14 S / m, (ii) materia gris (GM) - 0.33 S / m, (iii) líquido cefalorraquídeo (LCR) - 1.79 S / m (Wolters et al., 2006 ).

Los siguientes parámetros de modelado se usaron para nanopartículas de 50 nm: la magnetización de saturación, M s , de 10 y 100 emu / g para MENs y MNs, respectivamente, el coeficiente ME isotrópico, α (α ij  = α), de 0.1 G cm V - 1 para las MEN y la temperatura uniforme del microentorno, T, de 300 K. La física básica de la dependencia de la carga de la superficie de las MEN con el microambiente dependiente del campo se describió en nuestras publicaciones anteriores (Guduru y Khizroev, 2014 ).

Se supuso que los NEM podrían administrarse por vía intravenosa y luego transportarse a través de BBB mediante la aplicación de un gradiente de campo magnético, como se demostró previamente mediante estudios in vitro e in vivo (Guduru et al., 2015 ; Nair et al., 2013 ). Por defecto, la dosis de nanopartículas modelada fue de aproximadamente 0.1-mmol por 1 kg de peso corporal o aproximadamente 2.3 g de MENs para un sujeto con un peso de 50 Kg. La concentración fue comparable a la concentración típica del agente de contraste a base de gadolinio (GBCA) utilizado clínicamente (Voth et al., 2009).). Para ilustrar el concepto principal, se estudiaron los efectos de los MEN en las imágenes cerebrales basadas en MPI en ejemplos de respuestas neurocognitivas relativamente bien conocidas que reflejan funciones específicas en regiones específicas del cerebro. Los hombres se compararon con los MN equivalentes. De nuevo, la principal distinción entre los MEN y los MN fue la presencia del efecto ME en los MEN y su falta en los MN. Como resultado, la respuesta magnética de los MEN individuales dependió no solo del momento magnético sino también de su carga superficial; en contraste, la respuesta magnética de los MN individuales no dependía de la carga superficial. Suponiendo que las nanopartículas se separaran adecuadamente entre sí para excluir las interacciones mecánico-cuánticas entre ellas (> 5 nm) pero no demasiado lejos (~ 1 μm) para ignorar su efecto colectivo debido a la interacción dipolo-dipolo. su comportamiento colectivo local en la escala del tamaño de micras podría describirse mediante una teoría del campo medio de un gas paramagnético que usa funciones de Langevin. El momento magnético de cada MN,m MN , se encontró como el producto de su magnetización de saturación, M S , y volumen, V :

metroMETROnorte= MSV

Como se mencionó anteriormente, a diferencia de los MN, los MEN tuvieron un cambio adicional en su valor de magnetización debido al efecto ME, ΔM MEN . En una aproximación isotrópica, la dependencia del cambio de momento magnético en el campo eléctrico local promediado, E, estuvo aproximadamente dada por la expresión lineal trivial:

Δ mMETROminorte= α EV

Las magnetizaciones dependientes del campo promediadas localmente (en la escala de micras) de MN y MEN de 50 nm individuales se muestran en las Figs. 2a y b , respectivamente. No se considera histéresis en este cálculo. Como se describió anteriormente, con MENs, el momento magnético se vio afectado por un campo eléctrico local. Por ejemplo, las dependencias de campo de la magnetización para cinco valores del campo eléctrico local, 5, 10, 20, 40 y 100 V / m, respectivamente, se muestran en la Fig.  2b . Los valores de campo estaban en el mismo orden que los campos eléctricos endógenos profundos en el cerebro. La magnetización relativa se definió como la relación de la magnetización y su valor saturado. Las señales MPI calculadas para MN y MEN para los cinco valores de campo eléctrico se muestran en la Fig. 2c .

La respuesta del campo magnético de los MN y los MEN depende del tamaño de las nanopartículas y del campo eléctrico local en la escala del tamaño de micras. a M rel (H) para MNs. ( b ) M rel (H) para MENs para cinco valores diferentes del campo eléctrico local: E1 = 5, E2 = 10, E3 = 20, E4 = 40, E5 = 100 V / m. La magnetización relativa es la relación de la magnetización y su valor saturado.

En comparación, en la Fig. 3 se muestran imágenes MPI normalizadas mejoradas con MN y MEN en dos ángulos de visión diferentes de los lóbulos frontales de la corteza cerebral durante un disparo neuronal  . La señal se normaliza a la señal magnética máxima, específica para cada conjunto de la configuración MPI y las propiedades magnéticas de las nanopartículas. La región con un disparo neuronal simulado está resaltada por el círculo punteado. El disparo sincrónico está modelado para que tenga lugar en un punto local de 2 mm en la región prefrontal izquierda de la corteza. Las imágenes se toman en la instancia inicial después de disparar las neuronas. Las oscilaciones neurales en el cerebro son alfa rítmicas en el rango de 8-12 Hz, con cada período de oscilación en el rango de 100 ms (Strijkstra et al., 2003 ; Li & Hopfield, 1989). No se pudo detectar una variación significativa en el campo eléctrico como resultado de tal disparo en las imágenes tomadas con MNs. En contraste, con las MEN, la señal en la región del disparo neuronal fue diferente de la de la misma región en su estado normal (disparo previo) en aproximadamente un factor de dos, lo que reflejó el hecho de que los campos eléctricos generados localmente eran convertidos en cambios de magnetización de nanopartículas locales, que, a su vez, podrían ser detectados por MPI como un cambio en la señal magnética debido a su efecto ME. En otras palabras, los campos eléctricos locales debidos a la activación síncrona modularon la imagen magnética.

Fig. 3

Imágenes MPI normalizadas tomadas con MNs y (derecha) MENs de dos ángulos diferentes de los lóbulos frontales de la corteza cerebral. La región con un disparo neuronal simulado está resaltada por el círculo punteado

Las imágenes de la misma región obtenidas como resultado de la demodulación de la señal MPI-MEN con la señal MPI-MN se muestran en la Fig.  4 . Según este modelo, la imagen des-modulada muestra el mapa del campo eléctrico en la primera instancia después del disparo neuronal en la región resaltada.

Fig. 4

Fig. 4

Imágenes MPI-MEN / MPI-MN desmontadas normalizadas de dos vistas de ángulo diferentes de los lóbulos frontales. (Derecha) La inserción muestra un perfil de campo 3D normalizado detallado en la región de disparo.

Para comprender el efecto de la densidad de las nanopartículas en la calidad de la imagen, las dependencias de la señal y la resolución espacial de MPI de la densidad se muestran en la Fig.  5 . Por un lado, la disminución de la distancia entre las nanopartículas adyacentes, en otras palabras, con un aumento de densidad, debería llevar a una señal más fuerte. Por otro lado, una distancia más corta conduciría a un efecto colectivo más fuerte, que a su vez interfiere con la resolución espacial, lo que podría explicar la dependencia no lineal de la resolución espacial en la densidad.

El objetivo de este estudio computacional fue demostrar la nueva capacidad de los MEN, no proporcionada por ningún otro tipo de nanopartícula, para mapear los campos eléctricos intrínsecos locales debido a la actividad neuronal profunda en el cerebro. La hipótesis principal se basaba en el hecho de que los MEN administrados en el cerebro servían como centros locales energéticamente eficientes que acoplaban campos eléctricos intrínsecos locales (debido a la actividad neuronal) a una herramienta de imagen magnética externa. Como herramienta de obtención de imágenes, se eligió el enfoque recientemente surgido de MPI debido a sus muchas ventajas sobre el sistema tradicional de MRI, por ejemplo, (i) una resolución temporal de más de 1 μs, (ii) una dependencia débil o nula del giro nuclear tiempos de relajación y, en consecuencia, una sensibilidad superior (posiblemente, al menos tres órdenes de magnitud mejor, según el método MPI específico), (iii) requisitos relajados sobre la intensidad y uniformidad del campo magnético de fondo. Con MPI, cualquier nanopartícula magnética, es decir, MN tradicionales o MEN desarrolladas recientemente, podría servir como centros de imagen. Al igual que los MN tradicionales, si se administran por vía intravenosa, los MEN podrían dirigirse a través del sistema sanguíneo al cerebro a través del BBB a través de la aplicación de gradientes de campo magnético (Li y Hopfield,1989 ). El enfoque de la navegación de los MEN en el cerebro sería similar al utilizado en la RMN convencional con los MN tradicionales, por ejemplo, SPION o nanopartículas basadas en gadolinio, como agentes de contraste. Después de que las nanopartículas ingresan al cerebro, no están expuestas a la fuerza hidrodinámica relativamente fuerte debida a la circulación sanguínea y, por lo tanto, podrían considerarse adecuadamente estacionarias durante la duración de la imagen. Suponiendo que hubiera suficientes MEN por cada neurona para proporcionar suficiente conectividad de campo eléctrico entre las nanopartículas y la neurona, lo que se justificó para el rango de densidad de nanopartículas en estudio, cada píxel de señal en la imagen MPI reflejó la magnetización promedio de la nanopartícula local, es decir, S MNI ~ M rel (Fig. 2) (Probst et al., 2011 ). Como se esperaba, con los MN tradicionales, la magnetización de la saturación no dependía del microambiente del campo eléctrico y, por lo tanto, representaba principalmente la estructura del cerebro (Fig. 2 ). En contraste, cuando se utilizaron MEN en lugar de MN, debido al efecto ME, la señal dependía también del campo eléctrico intrínseco local y, por lo tanto, reflejaba no solo la estructura física local sino también el campo eléctrico local debido a la actividad neuronal en el cerebro (figs. 2 y 3). Según este modelo, la señal MPI-MEN fue el resultado de la modulación de la imagen estructural con el campo eléctrico local. Teniendo en cuenta que MPI-MN proporcionó principalmente la imagen estructural, similar a la proporcionada por MRI convencional, para obtener el mapa del campo eléctrico del cerebro, des-modulamos la imagen MPI-MEN con la imagen equivalente MPI-MN (Fig. 4 ). En cuanto a la resolución espacial, aunque la señal MPI aumentó significativamente con el aumento de la densidad de las nanopartículas, la resolución espacial se limitó a aproximadamente 100 nm para MEN de 50 nm, lo que podría explicarse por los efectos de interacción colectiva dipolo-dipolo a densidades tan altas (Fig. 5). En cuanto a la resolución temporal, cabe destacar que la resolución de la MPI (de <1 μs dependiendo de la anisotropía magnética de MEN) sería suficiente para monitorear la mayor parte de la actividad neuronal en el cerebro en tiempo real. Además, se podría observar que el enfoque de mapeo del campo eléctrico estudiado es relativamente eficiente en términos de energía y, por lo tanto, no causaría ningún efecto de disipación térmica perjudicial. Para estimar el poder que se disipa como resultado de las imágenes MPI-MEN, podemos realizar el siguiente análisis conservador de fondo. Suponiendo que los MEN estén hechos de la popular composición de núcleo de BaTiO 3 -CoFe 2 O 4, con una densidad atómica de aproximadamente 5 g / cc, una magnetización de saturación de 10 emu / cc y un campo de coercitividad de 100 Oe, para un peso neto de MENs de 2.5 g, las nanopartículas se disiparían aproximadamente 10 - 4  J de energía en cada ciclo MH. Luego, tomada una frecuencia de imagen de 10 kHz, la potencia disipada sería de aproximadamente 1 W, que, según la ecuación de transporte térmico en el cerebro (Sotero & Iturria-Medina, 2011).), estaría significativamente por debajo del límite aceptable (de ~ 50 W) para evitar un aumento constante de la temperatura en más de 2 grados. Por último, pero no menos importante, vale la pena mencionar cómo se eliminarán las nanopartículas del cerebro después de la obtención de imágenes. Con el rápido progreso actual de la nanotecnología y la nanomedicina, eventualmente, se desarrollarán MEN biodegradables, posiblemente hechos de hierro y / o carbono biocompatibles (Hong et al., 2012 ). Sin embargo, hay varias otras alternativas que podrían usarse en un futuro no muy lejano. Por ejemplo, se ha demostrado que estas nanopartículas se excretan de forma natural dentro de 2 a 8 semanas, dependiendo del tamaño de la nanopartícula (Hadjikhani et al., 2017). Opcionalmente, invertir los gradientes del campo magnético, para garantizar que el campo máximo se genere fuera de la región del cerebro, podría hacer que las partículas regresen al sistema de circulación de la sangre y, por lo tanto, acelerar el proceso de depuración.

En resumen, este documento presentó por primera vez un estudio teórico, apoyado a través de simulaciones numéricas, que podría allanar el camino para el mapeo del cerebro del campo eléctrico inalámbrico de la próxima generación en tiempo real. El concepto principal se basó en la integración de MENs con MPI para proporcionar capacidades únicas de diagnóstico y medición. Se demostró que colocar MENs en el cerebro y luego tomar imágenes con MPI podría permitir monitorear de forma inalámbrica la actividad del campo eléctrico en el cerebro en el nivel sub-neuronal en tiempo real. A su vez, esta capacidad podría permitir la detección temprana y la prevención de enfermedades neurodegenerativas, así como allanar el camino para la ingeniería inversa del cerebro.

Fuentes: